Что такое онконанотехнологии и как это работает

«Трамплин» публикует не только материалы сотрудников редакции, но и с удовольствием сотрудничает со сторонними авторами. 

Наночастицы довольно энергично пробивают себе дорогу в современной медицине. Ими, например, пытаются лечить неизлечимый остеоартрит, они используются в качестве способа доставки внутрь клетки систем редактирования генома, с их помощью преодолевают гематоэнцефалический барьер, доставляя в ткани мозга крупные молекулы лекарств. Однако есть область их применения, в которой сегодня намечается самая настоящая революция. 

Речь идет о так называемых онконанотехнологиях (cancer nanotechnology). Это область исследований, которой люди во всем мире очень интенсивно занимаются последние 30 лет. И вот только сейчас она стала приносить результат, который уже реально можно применять в медицинской практике. Существует список из примерно десятка нанопрепаратов, которые одобрены и разрешены к клиническому применению для лечения злокачественных онкозаболеваний.

Один из этих препаратов, кстати, разработан нашими соотечественниками. Он называется доксил. Это помещенный в специальные наноразмерные пузырьки из жира (липосомы) противоопухолевый антибиотик доксорубицин. Есть и другие нанопрепараты. Например,  абраксен. Он изготовлен на основе сывороточного белка, в который введен препарат для химиотерапии.

Всего порядка 130 онконанопрепаратов сейчас находятся на разных стадиях клинических и доклинических испытаний. Это означает, что некоторые из них уже вошли в практику, а некоторые в неё войдут уже достаточно скоро. Данный факт говорит о том, что онконанотехнологии сегодня очень быстро получают признание во всём мире.

Теперь коротко поговорим о том, как это работает. 

Чаще всего наночастицы в медицине сегодня используют как способ доставки чего-нибудь туда, куда это само по себе попадать не хочет. На этом поле есть очень перспективные направления исследований, об одном из которых я чуть подробнее расскажу дальше.

Любое злокачественное заболевание сложно лечить по очень простой причине: клетки опухоли не так уж сильно отличаются от клеток организма пациента. Они настолько похожи, что умудряются даже обмануть иммунную систему, которая в норме уничтожает любые аномальные клетки. 

Сложность лечения рака  и других форм злокачественных опухолей в том, что для этого приходится применять сильные яды. Яды эти низкомолекулярные, то есть внутренние барьеры в организме их не остановят, и при их применении ими равномерно пропитывается весь организм. В итоге только тщательная дозировка этого яда определяет, погибнет весь организм, или только его больная часть (опухоль). При традиционной химиотерапии страдает буквально всё: почки, печень, многие внутренние органы. Тот же доксирубицин оказывает негативное действие на сердце.  Паклитаксел или цисплатин – это всё тоже очень сильные яды.

Именно поэтому основной задачей, которая стоит сегодня перед медициной, является снижение побочных эффектов и максимально более прицельная (медики говорят «таргетная») атака препарата на опухолевые клетки с минимальным поражением здоровых органов и тканей.

И вот именно нанопрепараты, кажется, позволяют эту проблему более-менее пристойно решать. 

Например, выяснилось, что наночастицы размером больше чем 5 нм и меньше 100 нм не проходят через нормальные кровеносные сосуды. И в какой-то момент учёными был найден очень перспективный путь.

Дело в том, что опухоль растет очень быстро и из-за этого она пронизана не очень качественными, как бы «наспех сделанными» или  «бракованными» кровеносными сосудами, в которых есть поры и которые через свою стенку пропускают много всего лишнего. А нормальные сосуды пропускают только низкомолекулярные соединения, то есть вещества с маленькими молекулами — размерами с глюкозу и аминокислоты. 

Эта особенность позволила создать искусственно специальные наночастицы, которые проходят через бракованные сосуды и не проходят через нормальные. Они избирательно накапливаются в опухоли и если  к их поверхности прикрепить препарат для химиотерапии, то аномальные клетки, с которыми контактирует наночастица, будут убиты.

На сегодняшний день это далеко не идеальное решение, потому что бракованные сосуды, через которые проходят наночастицы, имеются не только в опухолях. Такие «пористые» сосудистые системы есть ещё в селезенке, в печени и в почках. Но все равно если сравнивать результаты с традиционной химиотерапией, то этот метод дает сильно меньше побочных эффектов. Печень и почки, в конце концов, уже умеют пересаживать, а селезёнка та вообще не является жизненно важным органом. В общем, если доработать это направление терапии, то можно очень серьезно продлить выживаемость многих онкологических пациентов.

Группа, которая сегодня работает в Сеченовском университете (Москва) под руководством Андрея Сергеевича Звягина, продвинулась на этом направлении чуть дальше. Им удалось создать наночастицы, которые способны не просто избирательно накапливаться в опухоли, но и светиться видимым светом, если их облучать инфракрасными лучами (ИК-излучение глубже всего способно проникать в ткани). Это позволяет использовать такие частицы не только для лечения, но и для диагностики заболевания.

Выглядит это примерно так. 

Препарат с наночастицами вводят в вену, ждут некоторое время, после чего смотрят на тело в специальный оптический прибор, способный улавливать даже отдельные фотоны света. И ищут те места, где частицы скапливаются избирательно. 

Причём диагностикой тут дело не ограничивается. Если частицы нагреть с помощью ИК достаточно сильно, то они светятся в ультрафиолетовом диапазоне и буквально начинают убивать окружающие их опухолевые клетки. Для этого всего уже даже придуман специальный термин «тераностика» (то есть терапия и диагностика в одном флаконе).

Пока работает это на очень небольших организмах вроде мышей, но после доработки метод можно будет применять при лечении детей или некоторых случаев злокачественных опухолей у взрослых. 

Казалось бы, дело в шляпе и у нас тут наметился гигантский прорыв в лечении злокачественных онкозаболеваний. Но дело в том, что есть и проблема - опухоль способна выстраивать защиту от химиотерапии. 

Тут самое время отвлечься и рассказать, как в принципе устроена злокачественная опухоль. Это ведь довольно сложная система, которая  представляет собой настоящее подобие органа тела (точнее органоида). 

Опухоль состоит из периферии, где наночастицы накапливаются хорошо, и центра, куда они попадают с большим трудом или даже вовсе не проникают. Причина в том, что в этом центре из-за быстро делящихся и давящих друг на друга клеток образуется зона повышенного давления, которое мешает выходу частиц из сосудов. 

Можно было бы на это обстоятельство махнуть рукой. Вот только если не убивать клетки в центре опухоли, то они неизбежно эволюционируют и приспособятся к химиотерапии. Ведь в силу того, что там для клеток условия агрессивные – мало питательных веществ и кислорода – клетки в центре быстро-быстро мутируют и погибают. Происходит эволюция в самом настоящем дарвиновском смысле слова, с изменчивостью и естественным отбором. 

Как известно, при традиционной химиотерапии препараты стараются комбинировать. Если давать все время одно и то же (медики называют это словом «монотерапия»), то с каждым новым курсом мутантные клетки, которые к нему малочувствительны, будут накапливаться, а эффективность лечения уже к третьему-четвертому-пятому курсу сойдёт на нет. Поэтому онкологи стремятся убивать все опухолевые клетки по возможности за один курс препарата. Но ведь два или даже три лекарства сразу – это, грубо говоря, в два-три раза больше побочных эффектов.

В результате размышлений над этой проблемой группой Андрея Звягина был создан нанокристалл NaYF₄, в котором атом иттрия заменен на его короткоживущий  радиоактивный изотоп Y⁹⁰. Особенность этого изотопа в том, что излучение, которое он испускает при распаде, распространяется не дальше чем на один сантиметр от частицы. Для целей онкотерапии это обстоятельство оказалось очень удобным, потому что линейные размеры большинства опухолей находятся очень близко к указанной цифре. В итоге именно радиация дает «дальнобойное» действие, которое нужно, чтобы добраться до опухолевых клеток в центре опухоли или метастаза.

Таким образом, если прибегнуть к военной аналогии, у исследователей получилось создать средство для комбинированной (или гибридной), войны. Если в обычной войне пустить на вражеские окопы по отдельности танки и пехоту, то они погибнут. Танки надо обязательно прикрыть от действий вражеской пехоты. При этом наша пехота успешно может укрываться от вражеских пуль за танками и поэтому действовать у неё получится эффективнее. Поэтому так важно именно сочетанное действие сразу многих факторов – артиллерии и авиации, пехоты и танков.

В онкологии работает примерно тот же принцип. На поверхность нанокристалла NaYF₄ коллеги Звягина специально высадили сложную биомолекулу, полученную методом генной инженерии. Одна часть этой молекулы представляет собой мощный экзотоксин, который очень эффективно убивает клетки вблизи. Вторая часть представляет собой искусственно модифицированные  природное антитело, которое избирательно крепится к опухолевым клеткам. Причем делает это лучше, чем его природный аналог.

Итак, осажденный на частицах яд очень токсичен для рибосом и он избирательно крепится к опухолевой клетке. Он мощный и убивает аномальную клетку, даже если в нее попадет всего две молекулы препарата. С другой стороны, центр получившейся частицы представляет собой своего рода «полевую артиллерию», которая убивает клетки на расстоянии – туда куда яд уже не проникает.

Итак, была подобрана доза экзотоксина, которая уничтожала примерно половину опухолевых клеток в культуре. Затем соединили это количество токсина с наночастицами и испытали уже радиофармпрепарат  на той же самой культуре. При этом исследователи надеялись, что он убьет примерно три четверти клеток. Это был бы очень неплохой результат.

Но каково же было их удивление, когда результат оказался… в две тысячи раз эффективнее. Это было тем самым сюрпризом, который иногда сопровождает хорошие открытия. При этом природа действия препарата для исследователей не сюрприз, они хорошо понимают, как именно всё работает и могут работать над улучшением препарата дальше.

Эффективность новых наночастиц уже подтверждена на лабораторных мышах. Исследователям дали международный  (совместный с коллегами из Индии) грант на дальнейшие исследования.